774.敌人的敌人就是朋友(1/3)
对59例EGFR突变的晚期NSCLC患者的肿瘤活检标本进行了检测，这些患者以前在1G/2GTKI上经历过PD。在38例(63)患者中检测到EGFRT790M。1G/2GTKI的中位TTP为10.3个月(范围为1.375.8个月)，T790M组和T790M组分别为7.4月和13.6个月(HR，1.64;95CI，0.952.83;P0.07;补充图S5)。在T790M和T790M组之间，之前接受治疗的情况没有差异，包括作为最后线治疗的EGFRTKI(65.8vs.61.9，P0.76)、以前使用过化疗(76vs.66，P0.75，检验)，或化疗暴露的持续时间(平均215天vs.175天，P0.75)。与以前的报告一致，显微镜下的组织学转化是罕见的，一例鳞状转化(A450)和另一例混合腺癌小细胞组织学(A092)在基线和耐药后都观察到了。
T790M和T790M疾病状态的基因组图谱我们首先评估了我们队列中的体细胞基因组改变（除EGFRT790M外）与38例晚期EGFR突变非小细胞肺癌患者的治疗初期队列（WES数据）的患病率差异。TP53SNV改变在TKI耐药人群（63）中比治疗初期人群（45）更为普遍。此外，我们检测到与治疗初期肿瘤相比，治疗耐药肿瘤中TERT和编码于14q22的三个基因（PTGDR、SAV1和SOS2）的基因组扩增率总体较低。接下来，通过比较T790M和T790M，我们试图确定先前报道的并确定潜在的新的治疗可处理耐药机制抗TKI的样品。5例（8）患者出现MET改变，主要发生在T790M患者队列。在一名患者（A056）中，检测到导致MET外显子14跳跃（METex14）的剪接位点缺失，外显子14处的转录缺失通过RNAseq数据验证。该患者还表现出染色体臂7p缺失（EGFR突变缺失）和12q扩增（包含MDM2和CDK4，通常用METex14扩增）。同样，我们没有在另一名T790M患者中检测到原发性外显子19缺失/L858R突变（A058），表明失去激活EGFR突变是获得性耐药真正罕见的机制。PIK3CA突变（n10，17）和HER2扩增（n4，7）是常见的，但基于T790M状态没有差异（分别为P0.69和P0.54），尽管耐药肿瘤中PIK3CA改变的频率（17）总体上高于晚期治疗未经EGFR突变肿瘤的患者（5，P0.09）。在PIK3CA突变中，值得注意的是，大多数是克隆的（n5/7），并且由ClinVar注释为可能致病的（n6/7）综上所述，这表明PI3K信号在介导TKI抵抗中的作用独立于T790M状态。鉴于KEAP1和NFE2L2共突变在产生治疗抵抗中的潜在作用。然而，我们没有在队列中检测到任何NFE2L2突变，我们只在T790M肿瘤（A449）中检测到一个KEAP1突变。
TP53改变是在大约一半的EGFR突变的肿瘤中发现的早期克隆事件。与T790M患者相比，T790M患者TP53基因突变显著丰富(86vs.50，P0.01)，其中大部分(n36/37，97)为早期克隆事件(n36/37，97)，与T790M患者相比差异有显著性(P0.01)。此外，MDM2和YEATS4扩增在T790M患者中更为常见，且与TP53突变互斥(P0.004)。这两个基因位于同一染色体位置，负调控TP53。正如我们和其他人以前报道的，已知的癌症驱动基因突变的数量越多，多变量分析的Ttp越短(HR，1.41；95CI，1.091.81；P0.008；补充图S8A)。特别是，并发的RB1/TP53改变(n5)与T790M状态无关的TTP密切相关，与最近的一份报告一致。
拷贝数分析发现，WGD是常见的，与治疗初期EGFR突变肿瘤中观察到的比率(88vs.89)相当。然而，在7名(12)没有WGD的患者中，所有人都是T790M(嵌入图像测试，P0.04)，并且有EGFR外显子19的缺失，这表明WGD的缺失预示着T790M耐药疾病的出现。在T790M和T790M肿瘤之间，基因组不稳定指数(Gii；中位数分别为52和55)没有差异，也没有发现TP53共突变与Gii增加相关。T790M患者的肿瘤突变负荷高于T790M患者(TMB中位数为2.36vs.1.66个突变/Mb，P0.02，图1C；补充图1C、S9A)，可能是由于T790M队列中的吸烟者数量较多接下来，我们检查了T790M患者3q23(包含PIK3CB、MRAS和FOXL2等基因)和T790M患者14q21(包含FOXA1和NKX21)与T790M状态揭示扩增相关的反复焦点扩增和缺失事件(补充图S10)。值得注意的是，3QARM扩增在T790M组(57)高于T790M组(13)，并且是唯一有统计学意义的ARM水平事件(图1E，EeddedIgeTESTP≤0.001)。
T790M和T790M疾病状态的基因组图谱我们首先评估了我们队列中的体细胞基因组改变（除EGFRT790M外）与38例晚期EGFR突变非小细胞肺癌患者的治疗初期队列（WES数据）的患病率差异。TP53SNV改变在TKI耐药人群（63）中比治疗初期人群（45）更为普遍。此外，我们检测到与治疗初期肿瘤相比，治疗耐药肿瘤中TERT和编码于14q22的三个基因（PTGDR、SAV1和SOS2）的基因组扩增率总体较低。接下来，通过比较T790M和T790M，我们试图确定先前报道的并确定潜在的新的治疗可处理耐药机制抗TKI的样品。5例（8）患者出现MET改变，主要发生在T790M患者队列。在一名患者（A056）中，检测到导致MET外显子14跳跃（METex14）的剪接位点缺失，外显子14处的转录缺失通过RNAseq数据验证。该患者还表现出染色体臂7p缺失（EGFR突变缺失）和12q扩增（包含MDM2和CDK4，通常用METex14扩增）。同样，我们没有在另一名T790M患者中检测到原发性外显子19缺失/L858R突变（A058），表明失去激活EGFR突变是获得性耐药真正罕见的机制。PIK3CA突变（n10，17）和HER2扩增（n4，7）是常见的，但基于T790M状态没有差异（分别为P0.69和P0.54），尽管耐药肿瘤中PIK3CA改变的频率（17）总体上高于晚期治疗未经EGFR突变肿瘤的患者（5，P0.09）。在PIK3CA突变中，值得注意的是，大多数是克隆的（n5/7），并且由ClinVar注释为可能致病的（n6/7）综上所述，这表明PI3K信号在介导TKI抵抗中的作用独立于T790M状态。鉴于KEAP1和NFE2L2共突变在产生治疗抵抗中的潜在作用。然而，我们没有在队列中检测到任何NFE2L2突变，我们只在T790M肿瘤（A449）中检测到一个KEAP1突变。
TP53改变是在大约一半的EGFR突变的肿瘤中发现的早期克隆事件。与T790M患者相比，T790M患者TP53基因突变显著丰富(86vs.50，P0.01)，其中大部分(n36/37，97)为早期克隆事件(n36/37，97)，与T790M患者相比差异有显著性(P0.01)。此外，MDM2和YEATS4扩增在T790M患者中更为常见，且与TP53突变互斥(P0.004)。这两个基因位于同一染色体位置，负调控TP53。正如我们和其他人以前报道的，已知的癌症驱动基因突变的数量越多，多变量分析的Ttp越短(HR，1.41；95CI，1.091.81；P0.008；补充图S8A)。特别是，并发的RB1/TP53改变(n5)与T790M状态无关的TTP密切相关，与最近的一份报告一致。
拷贝数分析发现，WGD是常见的，与治疗初期EGFR突变肿瘤中观察到的比率(88vs.89)相当。然而，在7名(12)没有WGD的患者中，所有人都是T790M(嵌入图像测试，P0.04)，并且有EGFR外显子19的缺失，这表明WGD的缺失预示着T790M耐药疾病的出现。在T790M和T790M肿瘤之间，基因组不稳定指数(Gii；中位数分别为52和55)没有差异，也没有发现TP53共突变与Gii增加相关。T790M患者的肿瘤突变负荷高于T790M患者(TMB中位数为2.36vs.1.66个突变/Mb，P0.02，图1C；补充图1C、S9A)，可能是由于T790M队列中的吸烟者数量较多接下来，我们检查了T790M患者3q23(包含PIK3CB、MRAS和FOXL2等基因)和T790M患者14q21(包含FOXA1和NKX21)与T790M状态揭示扩增相关的反复焦点扩增和缺失事件(补充图S10)。值得注意的是，3QARM扩增在T790M组(57)高于T790M组(13)，并且是唯一有统计学意义的ARM水平事件(图1E，EeddedIgeTESTP≤0.001)。
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